The strongest quantitative trait locus (QTL) modifying electrocardiographic QT interval has been mapped to human chromosome 1q23.3 by genome-wide association studies. Two genes from the region, NOS1AP (CAPON) and cardiomedin (OLFML2B) were investigated for their influence on cardiac repolarization and sudden death. Knockdown of both genes in zebrafish induced cardiac dilatation and arrhythmia. Cardiomedin missense mutations P504L, G515E and Y557H were found in three children affected by sudden infant death syndrome (SIDS). All three mutations suppressed cellular export of the secreted cardiomedin glycoprotein and led to significant IKr reductions when expressed in Xenopus laevis oocytes suggesting that cardiomedin mutations predispose to SIDS by decreasing myocardial repolarization reserve. Massspectrometry analysis of possible interaction partners of cardiomedin revealed proteins of the extra cellular matrix (ECM) like fibronectin and matrillin. NOS1AP mutations were not observed in the patient sample. Identifying a novel monogenic disease gene and pathomechanism contributing to SIDS, we illuminate novel functional properties of the olfactomedin class of proteins providing an example how regional genes from different pathways may independently contribute to a quantitative trait locus.      «

The strongest quantitative trait locus (QTL) modifying electrocardiographic QT interval has been mapped to human chromosome 1q23.3 by genome-wide association studies. Two genes from the region, NOS1AP (CAPON) and cardiomedin (OLFML2B) were investigated for their influence on cardiac repolarization and sudden death. Knockdown of both genes in zebrafish induced cardiac dilatation and arrhythmia. Cardiomedin missense mutations P504L, G515E and Y557H were found in three children affected by sudden i...     »

Eine genomweite Assoziationsstudie konnte die Assoziation zwischen einem Parameter des EKG (Länge des QT Intervalls) und einer Genregion aufzeigen. Zwei Gene in dieser Region, NOS1AP und OLFML2B (Cardiomedin) wurden auf ihren Einfluss auf die kardiale Repolarisation untersucht. Eine Verringerung der Expression beider Gene im Zebrafisch führte zu kardialen Dilatationen und Arrhythmien. In der DNA von Säuglingen, die am plötzlichen Kindstod verstorben waren, konnten Mutationen im Cardiomedin-Gen detektiert werden. Alle Mutationen unterdrücken die Sekretion von Cardiomedin. Sie verursachen außerdem eine Reduktion des Kaliumionen-Durchflusses durch den Kaliumkanal KCNH2, gemessen in Xenopus laevis Oozyten. Massenspektrometrische Untersuchungen möglicher Interaktionspartner von Cardiomedin ergaben Interaktionen mit Proteinen der extrazellulären Matrix. Damit konnte gezeigt werden, dass Mutationen im Cardiomedin-Gen zu Veränderungen des QT-Intervalls führen können.     «

Eine genomweite Assoziationsstudie konnte die Assoziation zwischen einem Parameter des EKG (Länge des QT Intervalls) und einer Genregion aufzeigen. Zwei Gene in dieser Region, NOS1AP und OLFML2B (Cardiomedin) wurden auf ihren Einfluss auf die kardiale Repolarisation untersucht. Eine Verringerung der Expression beider Gene im Zebrafisch führte zu kardialen Dilatationen und Arrhythmien. In der DNA von Säuglingen, die am plötzlichen Kindstod verstorben waren, konnten Mutationen im Cardiomedin-Gen d...     »